本文引用：韩红娟,秦瑶,陈杜荣,安建华,余红梅.轻度认知障碍患者的双向转归研究.中国全科医学[J],2022,25(09):1070-1076doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.103

HANHongjuan,QINYao,CHENDurong,ANJianhua,YUHongmei.ProgressionandReversionofMildCognitiveImpairment:aStudyUsingDatafromtheUniformDataSet.ChineseGeneralPractice[J],2022,25(09):1070-1076doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.103

作为正常老化和痴呆之间的中间状态，轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）人群的认知轨迹高度可变，其转归一直受到学界的高度重视。多项研究表明，每年有10%~15%的MCI患者进展为痴呆，近24%的MCI患者逆转为认知正常（normalcognition，NC）[1]。鲜少有关于MCI人群的双向转归，尤其是MCI逆转为NC的研究。因此，本研究基于美国公共数据库——国家阿尔茨海默病症协调中心（NACC），寻找与MCI患者不同转归的重要影响因素，对其早期预防、管理和干预有重要意义。

1资料与方法1.1一般资料

本研究所使用的真实数据来自NACC维护的统一数据集UDS（UniformDataSet）。该研究队列始于2005年，对美国老龄研究所的受试者进行前瞻性、标准化和纵向临床评估，约间隔1年随访1次，至今已随访15年，在每位受试者每年的随访中，由临床医生填写16份数据收集表，涵盖受试者人口统计学、神经系统检查、临床诊断等资料，其致力于为痴呆的治疗和预防提供途径[2]。NACC详细信息、参与者纳入与排除标准以及完整的研究方案详见https：//naccdata.org/。所有受试者在进入研究时签署书面知情同意书，且所有参与该研究的机构已得到当地机构审查委员会批准。

关于轻度认知障碍（MCI）的转归研究，绝大多数将MCI稳定及进展作为MCI转归的参考，并未专门讨论MCI逆转的转归。本研究基于机器学习和多分类Logistic回归方法，探究MCI患者三种不同转归（逆转、稳定及进展）的影响因素及随机森林的分类性能，为MCI患者的健康管理干预和预防性护理提供理论指导。

本研究筛选了2005—2019年初次诊断为MCI，至少随访2次及以上且数据无缺失的对象，最终纳入397例MCI患者，所有入选研究对象均由神经心理专业评测人员按照要求采用统一制式量表进行评测，评测时应用标准化语言，并排除具有视力、听力、书写能力障碍不能完成量表评测的患者。

1.2评估工具

基本信息包括年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、独立能力、惯用手、吸烟（总吸烟量超过100支）、佩戴眼镜、佩戴助听器、自我报告认知障碍和他人报告认知障碍。身体检查包括身高、体质量、心率、视力、矫正视力、听力、矫正听力。记录既往史，主要包括卒中、糖尿病、高血压、高脂血症、维生素B12缺乏症、甲状腺疾病、尿失禁、大便失禁。计算体质指数（BMI），根据世界卫生组织（WHO）推荐的判断标准界定：18.5~24.9kg/m2为正常，25.0~29.9kg/m2为超重，≥30.0kg/m2为肥胖。

采用简易精神状态量表（Mini-mentalStateExamination，MMSE）和临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRating，CDR）评估认知功能。MMSE总分范围为0~30分，得分越高表示认知功能越好[3]。CDR是根据总的认知评分标准综合成一个总分，其结果以0、0.5、1.0、2.0、3.0分表示，分别判定为正常、可疑、轻度、中度和重度等5级[4]。采用连线测验（trailmakingtest-partA，TMT-A）评估执行功能的定势转移能力[5]。采用语言流畅性测验（verbalfluencytest，VFT）评估执行功能中的流畅性，评估方法为1min内动物命名正确数和蔬菜命名正确数。采用简版老年抑郁量表（GeriatricDepressionScale，GDS-15）评估抑郁水平，GDS-15量表总分范围为0~15分，得分越高表示抑郁症状越明显[6]。

精神症状评估工具：采用简明神经精神量表（NeuropsychiatricInventoryQuestionnaire，NPI-Q）评估精神行为症状的严重程度。该量表是由长期陪伴患者的照料者完成的患者自我管理问卷，反映患者最近1个月的精神行为症状。该量表总分范围为0~36分，得分越高表示精神行为症状越严重。

日常功能评估工具：采用功能活动问卷（FunctionalActivitiesQuestionary，FAQ）评估日常活动功能。该量表总分范围为（0~30分），得分越高表示日常活动功能越差。

1.3统计学方法

采用R-4.0.4软件进行统计分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。计量资料先进行正态性检验，服从正态分布时以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；不服从正态分布时以M（QR）表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。基于Boruta算法进行特征选择，结合随机森林采用十折交叉验证进行MCI不同转归的直接三分类、多个二分类和分层三分类。采用准确度（ACC）、平衡准确率（B-ACC）、灵敏度（SEN）、特异度（SPE）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和受试者工作特征曲线下面积（AUC）评价模型的分类性能。将单因素分析中差异有统计学意义（P<0.10）的影响因素作为自变量，以MCI的不同转归情况（逆转、稳定、进展）作为因变量，进行多分类逐步Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10），报告比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。

2结果2.1基本情况

397例MCI患者中男194例（48.87%）、女203例（51.13%），平均年龄为（75.8±10.0）岁。124例MCI患者逆转为NC，逆转率为31.23%；177例MCI患者稳定，稳定率为44.58%；96例MCI患者进展为痴呆，进展率为24.18%。

2.2MCI患者不同转归的多分类情况

采用随机森林将397例MCI患者的不同转归进行分层三分类，总ACC为67.58%，基于Boruta特征进行选择，得出MMSE、CDR为MCI患者不同转归的最重要特征。分层三分类流程图见图1。

Figure1

Figure1Flowchartofhierarchicalthree-classclassificationofMCIoutcomes

在多个二分类中，进展和逆转、逆转和稳定的分类性能较优，总ACC均在90%以上；进展和稳定的分类性能较差，仅为68.86%。多个二分类结果中进展和逆转、逆转和稳定的二分类ACC均>90%、AUC均>0.900，分类效果较佳。分层三分类中稳定→逆转→进展的总ACC为84.38%，见表1。

Table1PerformancesummaryofdifferentmodalitiesinclassifyingoutcomesinMCIpatients

2.3MCI患者不同转归的单因素分析

不同转归情况的MCI患者年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、独立能力、吸烟情况、BMI、矫正视力情况、矫正听力情况、卒中情况、糖尿病情况、高脂血症情况、维生素B12缺乏症情况、尿失禁情况、大便失禁情况、自我报告认知障碍、他人报告认知障碍、GDS-15得分、FAQ得分、NPI-Q得分、MMSE得分、CDR得分、动物命名正确数、蔬菜命名正确数和TMT-A得分比较，差异有统计学意义（P<0.10）；不同转归情况的MCI患者右利手、心率、实力、佩戴眼镜、听力、佩戴助听器、高血压、甲状腺疾病情况比价，差异无统计学意义（P>0.10），见表2。

Table2UnivariateanalysisofassociatedfactorsofdifferentoutcomesinMCIpatients

2.4MCI患者不同转归影响因素的多分类逐步Logistic回归分析

以单因素分析中P<0.10的25个因素为自变量，以MCI患者不同转归为因变量进行多分类逐步Logistic回归分析（赋值见表3），结果显示，对于MCI患者进展为痴呆而言，年龄≥80岁、自我报告认知障碍、CDR得分降低为保护因素，有卒中、大便失禁、FAQ得分升高为危险因素（P<0.05）。对于MCI患者逆转为正常而言，年龄≥80岁、肥胖、自我报告认知障碍、CDR得分升高为危险因素，MMSE得分升高和动物命名正确数升高为保护因素（P<0.05），见表4。模型的拟合优度检验结果显示模型拟合较好（-2loglikelihood=478.587，Cox&SnellR2=0.605，NagelkerkeR2=0.686，McFaddenR2=0.435，Pearsonχ2=742.866，P=0.735，AIC=530.587，BIC=634.170）。

Table3AssignmentforfactorsassociatedwithprogressiontodementiaandreversiontonormalcognitioninMCIexploredusingstepwisemultinomialLogisticregression

Table4StepwisemultinomialLogisticregressionanalysesofinfluencingfactorsforprogressiontodementiaandreversiontonormalcognitioninMCI

3讨论

国内外关于BMI与痴呆的研究结果好坏参半，有学者提出当体内营养过剩、脂肪长期堆积可导致高脂血症，并随着时间的推移会增加认知障碍和痴呆的发生风险[7]。KIVIMAKI等[8]提出只有通过长期随访才可以发现较高的BMI对认知的消极影响，当随访时间较短时较高的BMI似乎具有保护作用。国内外学者均建议临床医生应该关注包括卒中、高血压、糖尿病、高血脂和吸烟等血管危险因素对认知的消极影响[9，10]；ELIAS等[11]发现卒中患者存在多个认知领域受损，GANGULI等[12]与UNVERZAGT等[13]研究发现患卒中的MCI患者更易进展为痴呆。本研究结果显示，对于MCI患者进展为痴呆而言，有卒中（OR=2.896）为危险因素；进一步提示MCI患者的卒中预防和管理在保持认知功能方面的潜在价值。既往研究已发现高龄与日常功能障碍是老年人认知功能损害的危险因素[14]，龙子弋[15]提出大、小便失禁是痴呆患者的核心症状。绝大多数研究发现高龄是MCI患者进展为痴呆的危险因素[16]，而本研究发现年龄≥80岁的MCI患者既不易于逆转为NC，也不易于进展为痴呆，可能是由于本研究中149例80岁MCI患者稳定率高达53.69%，且超高龄MCI患者认知功能趋于稳定，不易波动。另外，在基层医疗卫生机构中可以采用简单易操作的认知评估量表对MCI患者进行不同的转归预测。

MCI是一种随时间波动的高度异质性状态，临床医生应持有非常谨慎的态度对逆转为NC的MCI患者采取抗痴呆治疗，因为逆转者可能获益甚微，同时还要面临药物不良反应和多余的检查或干预[1]。而国内外大多数研究只是关注MCI向痴呆的进展，关于MCI逆转为NC的研究鲜少。准确识别逆转为NC的MCI患者，对其进行健康宣教和及时干预，保持良好的认知功能，减少其再次认知恶化的风险[17]。认知趋于稳定的MCI患者和进展为痴呆的MCI患者应接受更高水平的随访与认知干预，进而有助于优化医疗资源分配和临床决策[18]。

综上所述，MCI患者的双向转归受多种因素影响，其中高龄、肥胖、卒中、大便失禁、自我报告认知障碍和日常功能障碍是MCI双向转归的重要影响因素。应关注认知功能较好的低龄MCI患者，对其进行健康宣教、认知训练，促进其向NC的逆转；同时应关注具有卒中、大便失禁等共患病和日常功能障碍的MCI患者，对其进行健康管理干预和预防性护理，减少其未来进展为痴呆的风险。

本研究采用的数据来自美国国家阿尔茨海默病症协调中心（NACC），招募研究对象均为自愿参与，研究对象的受教育程度较高，结果外推受到局限。未来研究将进一步基于国内老年人队列进行MCI患者的转归研究。

本文无利益冲突。

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